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腸道內IgE的生物特性與消化道疾病的研究進(jìn)展
仇志強, 韓渤, 張子卿, 王雪, 李利生, 徐敬東
仇志強, 韓渤, 張子卿, 王雪, 李利生, 徐敬東, 首都醫科大學(xué)生理學(xué)與病理生理學(xué)系 北京市 100069
ORCID number: 徐敬東 (0000-0003-2295-9856).
仇志強, 在讀本科, 主要從事消化生理學(xué)與臨床醫學(xué)的學(xué)習與研究.
作者貢獻分布: 本文綜述由仇志強與徐敬東完成; 圖片由仇志強與韓渤繪制; 張子卿與王雪負責部分文獻搜集與整理; 李利生與徐敬東審校
基金項目: 國家自然科學(xué)基金資助項目, Nos. 81274173, 81673671, 81270443; 首都醫科大學(xué)創(chuàng )新基金資助項目, No. xsky2015011.
通訊作者: 徐敬東, 副教授, 100069, 北京市豐臺區右安門(mén)外西頭條10號, 首都醫科大學(xué)生理學(xué)與病理生理學(xué)系. xu_jdd@ccmu.edu.cn
電話(huà): 010-83911469
收稿日期: 2017-10-28
修回日期: 2017-11-25
接受日期: 2017-11-27
在線(xiàn)出版日期: 2018-01-18
摘要
免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)是腸道重要保護物質(zhì), 在腸道免疫中有至關(guān)重要的作用. IgE由黏膜下固有層淋巴組織中漿細胞合成分泌, 在多種細胞因子、免疫細胞參與下調節腸道免疫系統功能, 當抗原侵入機體后不同的分子機制以及高親和力IgE受體(FcεRⅠ)和低親和力IgE受體(CD23+)在調節腸道免疫系統功能中發(fā)揮作用. 本文就腸道中IgE的結構、合成轉運、分泌調節、受體分類(lèi)、功能和腸道相關(guān)臨床疾病的研究進(jìn)展作一綜述.
關(guān)鍵詞: IgE; 胃腸黏膜; FcεRⅠ; 寄生蟲(chóng); 食物過(guò)敏; 幽門(mén)螺桿菌感染
核心提要: 免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)是腸道內重要的保護物質(zhì), 本文基于腸道中IgE的結構、合成轉運、分泌調節、降解、受體分類(lèi)、功能的最新研究, 尤其是胃腸過(guò)敏性疾病的病理生理機制的聯(lián)系, 相關(guān)物質(zhì)的基因位點(diǎn)以及參與免疫調節的研究進(jìn)展進(jìn)行了概括.
引文著(zhù)錄: 仇志強, 韓渤, 張子卿, 王雪, 李利生, 徐敬東. 腸道內IgE的生物特性與消化道疾病的研究進(jìn)展. 世界華人消化雜志 2018; 26(2): 110-119
Biological characteristics of intestinal IgE and gut diseases
Zhi-Qiang Qiu, Bo Han, Zi-Qing Zhang, Xue Wang, Li-Sheng Li, Jing-Dong Xu
Zhi-Qiang Qiu, Bo Han, Zi-Qing Zhang, Xue Wang, Li-Sheng Li, Jing-Dong Xu, Department of Physiology and Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Capital Medical University, Beijing 100069, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81274173, No. 81673671, and No. 81270443; Innovation Fund of Capital Medical University, No. xsky2015011
Correspondence to: Jing-Dong Xu, Associate Professor, Department of Physiology and Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Capital Medical University, 10 Youanmen Wai Xitoutiao, Fengtai District, Beijing 100069, China. xu_jdd@ccmu.edu.cn
Received: October 28, 2017
Revised: November 25, 2017
Accepted: November 27, 2017
Published online: January 18, 2018
Abstract
Immunoglobulin E (IgE), a crucial protective substance for the intestinal tract, plays an important role in gut immunity. IgE is secreted by plasma cells in the submucosal lamina propria upon antigenic invasion and, together with certain cytokines and immune cells, is involved in the regulation of gastrointestinal immunity in normal or abnormal conditions via the high affinity IgE receptor (FcεR I) and low affinity IgE receptor (CD23+). In this paper, we review the structure, synthetic transport, secretory regulation, receptor classification, and function of intestinal IgE as well as the related gut diseases.
Key Words: Immunoglobulin E; Gastrointestinal mucosa; FcεRI; Parasites; Food allergy; Helicobacter pylori infection
Citation: Qiu ZQ, Han B, Zhang ZQ, Wang X, Li LS, Xu JD. Biological characteristics of intestinal IgE and gut diseases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(2): 110-119
0 引言
消化道通過(guò)口腔和肛門(mén)與外界相通, 大量的有害物質(zhì)和致敏物質(zhì)可以通過(guò)腸道侵入機體, 使機體內環(huán)境穩態(tài)遭到破壞, 引起一系列疾病. 腸道內存在機體最復雜的免疫系統, 其中免疫球蛋白是腸道黏膜的重要保衛者. "免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)介導的過(guò)敏"早已在免疫學(xué)及醫學(xué)界對導致過(guò)敏發(fā)生的根源達成共識, 具有與肥大細胞和嗜堿性粒細胞的特異性受體結合的免疫功能, 參與Ⅰ型變態(tài)反應. IgE由抗原入侵部位的黏膜下固有層淋巴組織中的漿細胞合成分泌, 參與調節腸道免疫系統的形成, 抵抗病原菌入侵[1], 因此IgE在復雜的腸道免疫系統中起著(zhù)關(guān)鍵作用. 本文基于腸道中IgE的結構、合成轉運、分泌調節、降解、受體分類(lèi)、功能的最新研究, 尤其是胃腸過(guò)敏性疾病的病理生理機制的聯(lián)系予以綜述.
1 IgE的合成
1.1 IgE概述
正常人血清中的IgE含量極微, 僅為50-300 ng/mL, 在機體抗體中含量最低. 如圖1所示, 其通常以單體形式存在, 具有兩條相同的重鏈(H鏈)和兩條相同的輕鏈(L鏈), 并通過(guò)二硫鍵(-s-s-)的連接組成四肽鏈分子[2]. 免疫球蛋白重鏈和輕鏈分別由一個(gè)單獨的多基因家族編碼, 其中IgE重鏈恒定區由CH1-CH4 4個(gè)亞單位組成, 在與受體結合時(shí)各部位有各自不同的作用: CH1無(wú)特殊作用; CH2可以擾亂IgE與受體的結合, 但在結合之后可以發(fā)揮穩定復合體的作用; CH3是直接與受體結合的部位[3]; IgE的CH4可以使CH3的正確部位與受體結合, 起著(zhù)"支架"的作用[4]; 人類(lèi)的IgE重鏈是由14q32.33從3'→5'反向編碼[5]. IgE經(jīng)蛋白酶裂解后, 共裂解為3個(gè)片段, 即兩個(gè)Fab片段和一個(gè)Fc片段, 其中Fab段是與抗原結合的主要部位, Fc段能與肥大細胞、嗜堿性粒細胞FcεRⅠ結合[6]. 近年來(lái)研究[7,8]表明, IgE在過(guò)敏性疾病的炎癥反應中起重要作用, 在食物過(guò)敏或腸道寄生蟲(chóng)感染者血清中的含量顯著(zhù)增高, 與過(guò)敏反應的癥狀發(fā)生有密切關(guān)系. 所以, IgE在腸道免疫中發(fā)揮著(zhù)不可替代的作用, 并且有著(zhù)其特殊的合成轉運過(guò)程以及功能.
圖1 IgE合成與分解示意圖[3,4]. A:人編碼IgE的重鏈基因位于14q32.33, 經(jīng)從3'→5'反向編碼; B: IgE有兩條相同的重鏈(H鏈)和兩條相同的輕鏈(L鏈), 并通過(guò)二硫鍵(-s-s-)的連接組成四肽鏈分子; C: IgE經(jīng)蛋白酶裂解后, 共裂解為3個(gè)片段, 即兩個(gè)Fab片段和一個(gè)Fc片段, 其中Fab段是與抗原結合的主要部位, Fc段能與肥大細胞、嗜堿性粒細胞FcεRⅠ結合.
1.2 IgE的合成與調節
迄今為止, 發(fā)現IgE主要在氣管和胃腸黏膜下固有層淋巴組織中合成并釋放. 胃腸黏膜下固有層淋巴組織屬于黏膜免疫系統(mucosal immune system, MIS)的一部分, MIS包括腸道黏膜相關(guān)淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue, GALT). GALT主要是由腸道組織黏膜濾泡和腸道黏膜彌散淋巴組織構成, 前者具有誘導抗原進(jìn)入GALT并由抗原呈遞細胞(antigen presenting cells, APC)呈遞給免疫分子誘導免疫應答的作用, 后者主要包括固有層內淋巴細胞(lamina propria lymphocytes, LPL)及上皮內淋巴細胞(intraepithelial lymphocytes, IEL), 其中LPL是免疫反應的效應區, 是漿細胞產(chǎn)生抗體和致敏T細胞發(fā)揮作用的部位[9]. 在通常情況下, GALT內的淋巴細胞主要分泌IgA發(fā)揮保護腸道的作用, 但大量的抗原或致敏物質(zhì)入侵機體時(shí), IgA的分泌量無(wú)法有效保護機體時(shí), GALT同時(shí)產(chǎn)生大量IgE[10]. 抗原刺激GALT后, IEL能識別進(jìn)入體內的抗原及致敏物質(zhì), 產(chǎn)生細胞因子, 發(fā)揮抗外來(lái)物質(zhì)的作用, 是腸道免疫的第一道防線(xiàn). 腸道組織黏膜濾泡中的APC將抗原攝取、處理、呈遞給LPL內的之前已致敏過(guò)的CD4+輔助性T細胞(helper T cell, Th)2細胞. 由CD4+Th2細胞分泌的白介素(interleukin, IL)-4是產(chǎn)生IgE重要調節因子, 能誘導IgE的合成, 使血清IgE水平升高, 活化B細胞, 并可通過(guò)多途徑上調IgE的分泌與合成(圖2).
圖2 Th細胞和肥大細胞參與B細胞轉化為漿細胞的調節途徑示意圖[11-31]. APC: 抗原呈遞細胞; Th: 輔助T淋巴細胞; IL: 白介素; IFN-γ: γ-干擾素; NFIL-3: 核因子白介素3調節素; GLε: 胚系重鏈基因; TGF-β: 轉化生長(cháng)因子-β.
其一, IL-4對Th細胞的作用: IL-4可激活T細胞促進(jìn)Th0細胞向Th2細胞分化, 并抑制向Th1細胞分化[11]. B細胞產(chǎn)生IgE抗體需Th細胞, 可根據分泌細胞因子種類(lèi)的不同而分成為Th1和Th2兩個(gè)亞群, Th1細胞分泌IL-2、干擾素(interferon, IFN)-γ和淋巴毒素, 但不分泌IL-4、IL-5和IL-6, 主要的生物學(xué)作用是增強免疫系統的細胞毒活性和介導遲發(fā)型超敏反應; 相反, Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9和IL-10、IL-13, 但不分泌IL-2、IFN-γ和淋巴毒素, 主要在抗體形成及變態(tài)反應過(guò)程中起作用[12]. IL-4促進(jìn)Th2細胞的產(chǎn)生, 從而使IL-4產(chǎn)生進(jìn)一步增多, 形成正反饋, 從而使IgE+漿細胞在免疫應答時(shí)產(chǎn)生IgE[13]. 而Th1細胞產(chǎn)生的IFN-γ與IL-4的作用完全相反, 因此IL-4和IFN-γ量的比例和相互制約的平衡調節可能是IgE合成的重要決定因素, 提示Th1和Th2細胞均調控IgE的合成[14,15]. Th1和Th2兩類(lèi)細胞有一定的比例, 兩者之間通過(guò)細胞因子而互相調節, 使人體免疫保持平衡. 由于IL-4具有激活T細胞的作用, 故對于產(chǎn)生IgE來(lái)說(shuō)是必需的細胞因子[16], 故在"過(guò)敏體質(zhì)"者往往Th2細胞占優(yōu)勢.
其二, IL-4對B細胞的作用: IL-4在變態(tài)炎癥反應中具有活化B細胞的作用. IL-4主要通過(guò)減少對B細胞上有抑制作用的受體的表達, 并且可以通過(guò)去除CD22FcγRⅡ介導的抑制B細胞的作用, 使B細胞受體達到去抑制化的狀態(tài), 從而起到活化B細胞的作用, 進(jìn)一步介導體液免疫應答[17]. 其次, IL-4信號通過(guò)Janus激酶(Janus kinase, JAK)-信號傳導和轉錄激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)途徑誘導激活STAT6誘導B細胞的類(lèi)別轉換. Th細胞和細胞因子IgE的類(lèi)別轉換, 這種轉換取決于Th細胞, 表明T細胞非依賴(lài)性抗原不能誘發(fā)IgE抗體的產(chǎn)生[18]. IL-4為B細胞提供了活化信號, IL-4可通過(guò)刺激使受體相關(guān)蛋白酪氨酸激酶(JAK)磷酸化, 之后STAT6酪氨酸磷酸化并激活, 產(chǎn)生二聚體轉位并進(jìn)入細胞核, 識別并且與特異性DNA結合位點(diǎn)結合, 胚系重鏈基因(ig germ-line ε, GLε)中的Cε外顯子、一個(gè)位于Cε上游3.5 Kb和Sε區5'端的胚系ε外顯子的表達[19]. 核因子IL-3(nuclear factor IL-3-regulated, NFIL3)是由位于9q22.31基因編碼的[20], NFIL3可以響應脂多糖/IL-4結合Iε啟動(dòng)子區域正向調節GLε轉錄, NFIL3還可與其他轉錄因子或共激活因子相互作用, 因而B細胞發(fā)生轉換, IgE+B細胞轉型為IgE型漿細胞, 產(chǎn)生IgE抗體, 所以NFIL3是響應IL-4以及隨后的IgE分類(lèi)轉換的IL-4誘導的GLε轉錄的關(guān)鍵調節劑[21].
其三, IL-4與肥大細胞的作用: IL-4參與IgE產(chǎn)生的正反饋效應. 肥大細胞與Th2細胞相似, 可產(chǎn)生IL-4[22]. 能影響肥大細胞數目、活化狀態(tài)及組胺等介質(zhì)釋放的細胞因子使變態(tài)反應加重, 這些因子包括粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、IL-3、IL-4、IL-9和組胺釋放的細胞因子(histamine releasing factors, HRFs)[23]. HRFs由多種細胞產(chǎn)生, 其主要作用是使嗜堿性粒細胞脫顆粒和釋放組織胺. 有研究[24]表明, 肥大細胞的H4受體(H4 receptor, H4R)在IgE誘導的FcεRⅠ和FcεRⅠ介導的功能具有調節作用, H4R在IgE介導的FcεRⅠ上調和致敏效應中起正向調節作用. 當肥大細胞激活后, 可以釋放IL-4, 促進(jìn)Th2細胞的分化, 產(chǎn)生上調IgE的細胞因子, 從而促進(jìn)IgE的產(chǎn)生[25].
其四, Th2細胞產(chǎn)生的其他細胞因子也對IgE具有重要的調節作用. IL-5、IL-9、IL-13等細胞因子可誘導產(chǎn)生和募集嗜酸性粒細胞、進(jìn)而產(chǎn)生IgE[26]. 單核細胞、B細胞、肥大細胞、內皮細胞和Th2細胞產(chǎn)生的IL-6也能增加IgE合成, IL-6可能是增加IgE合成的一類(lèi)非特異性信號[27]. IL-3和IL-5對IL-4所誘導的IgE合成也有協(xié)同作用. 這些細胞因子都對IgE的調節具有重要作用.
此外, 自然殺傷細胞(natural killer, NK)刺激因子IL-12是1989年新發(fā)現的細胞因子, 是至今發(fā)現的白介素中唯一由B細胞產(chǎn)生的[28], 其對IgE的產(chǎn)生具有明顯的抑制作用. IL-12是已知的對人體T細胞和NK細胞的增殖、細胞毒性和淋巴因子的產(chǎn)生有直接調節作用的唯一細胞因子[29]. IL-12是IgE抗體合成的強抑制劑, 其作用機制可能是增加IFN-γ合成而抑制IgE合成[30]; 通過(guò)非IFN-γ依賴(lài)的機制使IgE合成下降; Ig類(lèi)別轉換因子樣作用, 可下調IgE合成. IL-12很小的劑量就能顯示很強的生物學(xué)效應, 在Ⅰ型超敏反應性疾病的防治中具有潛在的應用前景[31]. 有研究[32]表明IL-10能抑制小鼠T細胞產(chǎn)生IFN-γ, 因此可能通過(guò)下調IgE合成而緩解變態(tài)反應, 提供了哮喘治療的新思路. 此外, 研究結果表明, IL-21可以抑制IL-4誘導產(chǎn)生IgE的調節作用, 還可通過(guò)其誘導的能力差異調節IL-4誘導的人IgE產(chǎn)生IFN-γ, 其作用某種程度上與IL-21R基因多態(tài)性的存在有關(guān)[33]. 因此, IL-21可能在調節人IgE合成中起調節作用, 而不是關(guān)鍵的作用[34]. 同時(shí), 腸道內的益生菌(如唾液乳桿菌、雙歧桿菌、乳酸菌等)可有效降低IL-5、IL-6、IFN-γ和總血清IgE的水平[35]. 益生菌株對致敏具有保護作用, 其可以使過(guò)敏原的特異性IgE降低, 從而減少過(guò)敏反應和肥大細胞脫顆粒, 但每種益生菌的作用機制不同: 雙歧桿菌LA308菌株誘導前Th1譜細胞, 而鼠李糖乳桿菌LA305菌株誘導前Th1細胞和調節反應[36]. 目前研究最多的是唾液乳桿菌, 其為一種抗過(guò)敏的乳酸菌分離菌株, 唾液乳桿菌LA307菌株可以阻斷Th1和Th2應答, 并且通過(guò)促進(jìn)IL-12和INF-γ的分泌, 可有效改善過(guò)敏癥狀, 同時(shí)調控Th1型免疫反應, 從而抑制IgE合成, 改善Th2型免疫反應過(guò)度的現象[37]. 最新研究證據證明, 選擇性STAT3抑制劑JSI-124(葫蘆素Ⅰ)可選擇性抑制人IgE+B細胞系CRL-8033細胞產(chǎn)生IgE, 而不影響IgG產(chǎn)生, 該項研究使得有效控制那些特異性升高IgE的患者成為可能[38].
2 IgE的FcεR的分類(lèi)和功能
IgE重鏈FcεR有兩類(lèi), IgE介導的過(guò)敏反應主要由兩種Fc段受體FcεRⅠ和FcεRⅡ(又稱(chēng)CD23)介導[39,40], 第一類(lèi)稱(chēng)高親和力IgE受體, 以FcεRⅠ表示; 第二類(lèi)為低親和力IgE受體, 以FcεRⅡ表示. 他們均能與IgE結合, 但他們的表達細胞、分子結構等均不同[41].
2.1 IgE與FcεRⅠ的相互作用與功能
FcεRⅠ有兩種結構亞型, 一種為異四聚體結構(αβγ2), 主要表達于肥大細胞、嗜堿性粒細胞表面; 另一種為三聚體結構(αγ2)的FcεRⅠ受體表型可能存在于人類(lèi)單核細胞、朗格漢斯細胞及樹(shù)突狀細胞表面[42]. FcεRⅠ的α鏈編碼的基因位于1q23.2, 轉錄翻譯出Ⅰ型整合膜蛋白, 該蛋白由胞外區、一次穿膜結構和一個(gè)胞漿尾巴組成[43]. IgE的Fc段的結合區域位于α鏈的胞外區, 其由兩個(gè)免疫球蛋白樣結構域D1域-D2域(從N端到C端)組成, 這兩個(gè)結構域的N端和C端均在同一側, 即是由反向平行的方式排列的[44]; 在兩結構域之間有一個(gè)接口, 接口頂端有4個(gè)由暴露于表面的色氨酸的結構, 稱(chēng)為"色氨酸脊", 其中2個(gè)組成抗體識別的通用功能基序, α鏈的胞外區的D2結構域中FG和C'袢在與IgE結合時(shí)極其重要, 且這個(gè)結構與"色氨酸脊"相鄰, 這些結構構成了FcεRⅠ與IgE結合的直接結合面[45]. 研究[46]證實(shí), FcεRⅠ是體內產(chǎn)生lgE介導過(guò)敏反應所必需的構件分子, IgE通過(guò)與FcεRⅠ結合誘發(fā)過(guò)敏反應. 盡管IgE的Fc段是由兩條相同的輕鏈組成的對稱(chēng)結構, 但IgE與FcεRⅠ結合也是1:1的, 即一個(gè)IgE結合1個(gè)FcεRⅠ受體[47]. IgE的CH3是直接與FcεRⅠ結合的部位, 且FcεRⅠ的直接結合面由D2結構域的FG和C'袢和D1-D2接口的"色氨酸脊"組成, 其中前者與CH3一條鏈的12個(gè)氨基酸殘基結合, 后者與CH3另一條鏈的10個(gè)氨基酸殘基結合, 這些氨基酸殘基僅有4個(gè)相同的, 這就保證了IgE與FcεRⅠ的結合是1:1的[48]. IgE與FcεRⅠ完成結合后, 交聯(lián)并啟動(dòng)效應細胞脫顆粒, 釋放組胺、白三烯等細胞活性物質(zhì), 以保護宿主免受某些感染性物質(zhì)的侵害, 并對正常無(wú)害物質(zhì)和組織產(chǎn)生過(guò)度防御, 從而引起機體產(chǎn)生過(guò)敏反應癥狀[49]; 目前通過(guò)抗IgE治療IgE介導的過(guò)敏性疾病中, 重組人源化抗IgE單克隆抗體就是通過(guò)對于IgE的Fc段的人源化單抗來(lái)阻斷IgE與FcεRⅠ結合, 從而使肥大細胞無(wú)法正常脫顆粒釋放細胞活性物質(zhì), 達到治療IgE介導過(guò)敏性疾病的目的[50].
2.2 IgE與FcεRⅡ(CD23)相互作用與功能
FcεRⅡ或CD23由3個(gè)相同的亞基構成C型凝集素樣超家族的物質(zhì), 主要存在于B細胞、T細胞、激活的單核細胞、嗜酸粒細胞、血小板中[51], 他由CD23a和CD23b兩種形式構成, 具有調節IgE生成和T、B細胞分化、增強IgE依賴(lài)抗原呈遞作用等功能[52]. FcεRⅡ的編碼基因位點(diǎn)在19p13.3, 長(cháng)約13 kb, 有11個(gè)外顯子[53]. FcεRⅡ與IgE結合后形成的復合物參與許多致敏過(guò)程. 表達在腸道上皮細胞的FcεRⅡ可參與IgE-變應原免疫復合物的轉運[54]; 表達在產(chǎn)生IgE的B細胞上時(shí)CD23-IgE相互作用參與CD23的寡聚體形式的IgE合成的調節[55,56]; 表達在APC上的CD23在促進(jìn)抗原呈遞(facilitated antigen presentation, FAP)的過(guò)程中也起著(zhù)重要作用, APC上的CD23先將IgE-變應原免疫復合物內化, 然后將變應原的蛋白水解裂解, 蛋白水解后的肽與MHCⅡ類(lèi)分子結合, 結合后再循環(huán)至細胞表面作用于Th2細胞的識別和活化, Th2細胞繼而分泌細胞因子, 導致IgE合成的增加和過(guò)敏反應的加重[57]. 最新證據[58]表明, B細胞上CD23的密度決定了FAP的活性. 目前FcεRⅡ在過(guò)敏性疾病中的作用還不是很清楚, 近年來(lái)人們猜想[58,59]認為其與FcεRⅡ基因的表達增強有密不可分的關(guān)系. IgE可與T細胞上的FcεRⅡ結合, 結合后直接誘導Th2細胞反應, 并產(chǎn)生正反饋, 使IgE進(jìn)一步增加, 這是兩者相互作用的重要環(huán)節[56,60]. 有研究[61]表明, 有兩種化合物YD383和YD439可以降低人B細胞淋巴瘤細胞株(BJAB細胞)的CD23分子表達, 其傳導通路是由IL-4誘導的，而且具有劑量依賴(lài)性, CD23的表達隨兩種化合物計量的增大而減小. 雷公藤甲素通過(guò)阻斷STAT6發(fā)揮作用改善患者過(guò)敏癥狀[62].
3 IgE與胃腸道疾病
近年來(lái)的研究[8,63]表明在腸道某些疾病患者體內, 特異性IgE抗體的水平明顯升高. 常常提示可能與某些疾病癥狀的發(fā)生相關(guān).
3.1 IgE與腸道寄生蟲(chóng)感染的關(guān)系
腸道寄生蟲(chóng)感染時(shí), 機體IgE水平明顯升高, 尤其以蠕蟲(chóng)較為突出[64]. 血清中與腸道蠕蟲(chóng)作用的IgE分為可與蠕蟲(chóng)抗原結合的特異性IgE和不具有結合功能的非特異性IgE, 其中特異性IgE起主要作用. 有研究證實(shí), 特異性IgE參與了旋毛蟲(chóng)急性期的免疫, 介導的Ⅰ型變態(tài)反應可直接參與消化道排蟲(chóng), 主要作用為快速排出腸道內的旋毛蟲(chóng)脫囊幼蟲(chóng)[65]. 旋毛蟲(chóng)感染時(shí), 旋毛蟲(chóng)抗原與肥大細胞上的特異性IgE抗體結合后, 肥大細胞釋出組胺、白三烯等一些擴張血管、收縮平滑肌的介質(zhì), 在局部引起速發(fā)性超敏炎癥反應, 由于此時(shí)血管通透性增高, 存在于血管中的IgG進(jìn)入腸腔, 直接殺傷蟲(chóng)體[66]. 同時(shí)還可使±狀細胞增生, 腸黏液分泌增加, 黏液包裹受損傷的蟲(chóng)體, 導致蟲(chóng)體的排出. 另外, 嗜酸性粒細胞膜上分布有免疫球蛋白Fc片段和補體C3的受體, 當蠕蟲(chóng)第二次進(jìn)入體內產(chǎn)生了特異性IgE, 蠕蟲(chóng)經(jīng)過(guò)特異性IgE和C3的作用后, 嗜酸性粒細胞可借助于細胞表面的Fc受體和C3受體黏著(zhù)于蠕蟲(chóng)上, 并且利用細胞溶酶體內所含的過(guò)氧化物酶等酶類(lèi)損傷蠕蟲(chóng)體, 且IgE是嗜酸性粒細胞發(fā)揮抗體依賴(lài)的細胞介導的細胞毒性作用效應所依賴(lài)的重要免疫球蛋白[67]. 有研究[68,69]表明, 當感染旋毛蟲(chóng)小鼠的IL-4和IL-5表達量明顯升高, 提示IgE是小鼠旋毛蟲(chóng)感染急性期重要的抗體. 絕大多數情況, IgE的保護作用與肥大細胞脫顆粒和抗原入侵部位的過(guò)敏性炎癥有關(guān). 然而, 最新研究[70]表明, 在旋毛蟲(chóng)感染的大鼠中, IgE可以獨立于肥大細胞脫顆粒參與保護機制[8]. 郭愛(ài)葉等[71]研究表明IL-4和IgE的水平與腸蠕蟲(chóng)感染呈正相關(guān), 而IL-9水平隨著(zhù)不同的蠕蟲(chóng)物種和臨床癥狀而變化.
3.2 IgE與食物過(guò)敏
有研究報道某些"過(guò)敏體質(zhì)"者血清IgE比正常人高1-10倍. 食物過(guò)敏可以分為IgE介導的食物過(guò)敏和非IgE介導的食物過(guò)敏[72]. 國內學(xué)者普遍認為在過(guò)敏反應中IgE占主導地位. 腸道過(guò)敏反應是一種在嬰兒期開(kāi)始并由腸道黏膜免疫系統介導的過(guò)程. 腸道的免疫系統持續暴露于食物抗原和腸道內菌群, 黏膜免疫在耐受狀態(tài)中起作用, 允許食物蛋白被吸收并且共生細菌存在于腸道中[73]. 在攝入食物后的幾分鐘到2 h, 食物中抗原激活腸道黏膜固有層的IgE漿細胞產(chǎn)生IgE, 隨之與肥大細胞結合, 固定于肥大細胞表面. 當抗原再次進(jìn)入人體, 與胃腸道黏膜肥大細胞表面IgE結合, 肥大細胞脫顆粒釋放出一系列炎癥物質(zhì), 使血管通透性增加[74]. 然而, 在食物過(guò)敏時(shí), 特定抗原刺激強烈的適應性免疫應答[7]. 研究發(fā)現引起IgE陽(yáng)性的食物特別是牛奶(80%)、蛋清(72%)和花生(50%), 還有其他堅果、魚(yú)和大豆, 同時(shí)還會(huì )有芒果過(guò)敏, 均為常見(jiàn)食物, 食用后導致食物過(guò)敏發(fā)生的概率較高[75,76]. 所以, 避免食用這些食物對防治食物過(guò)敏有重大意義.
研究[77]發(fā)現, 牛奶蛋白過(guò)敏的一部分患兒發(fā)生的過(guò)敏癥狀也與IgE的介導相關(guān). 然而, 肥大細胞或其他先天性炎性細胞類(lèi)型(特別是未涉及IgE的病理生理學(xué)作用)尚未完全研究透徹. 同時(shí), 有研究[78]表明分泌型免疫球蛋白A在腸道過(guò)敏性疾病中能發(fā)揮減輕炎癥反應, 增強腸道屏障功能, 還能通過(guò)有效拮抗過(guò)敏物質(zhì)從而防止患者血清中出現IgE發(fā)生腸道超敏反應.
3.3 IgE與幽門(mén)螺桿菌致病的關(guān)系
自發(fā)現幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori, H. pylori)以來(lái), H. pylori感染在慢性胃炎和消化性潰瘍中的致病作用已達到學(xué)者們的共識, H. pylori對胃黏膜的致病作用有癌前病變的重要意義. 近年來(lái)有研究[79]顯示, 胃內IgE與H. pylori的致病作用有關(guān), H. pylori +其脫顆粒肥大細胞明顯高于H. pylori?-者, 同為H. pylori +的血清中抗H. pylori IgE+肥大細胞脫顆粒數量明顯高于抗H. pylori IgE-的肥大細胞脫顆粒數, 血清中的抗H. pylori IgE含量與胃黏膜中脫顆粒的肥大細胞呈正相關(guān), 這說(shuō)明血清抗H. pylori IgE可能通過(guò)刺激肥大細胞脫顆粒, 從而導致胃黏膜損傷. 感染H. pylori的食物過(guò)敏患者血清IgE水平明顯高于無(wú)H. pylori感染的食物過(guò)敏患者[80], 食物過(guò)敏患者中H. pylori的存在對過(guò)敏介質(zhì)如嗜酸性陽(yáng)離子蛋白和肥大細胞類(lèi)胰蛋白酶的產(chǎn)生具有改善作用, 最新研究[81]認為H. pylori感染可能會(huì )降低食物過(guò)敏風(fēng)險, H. pylori感染可能是對食物過(guò)敏的一種"保護因素".
4 結論
IgE的合成受多因素的調節, IgE介導的過(guò)敏反應甚至IgE介導的過(guò)敏性疾病與肥大細胞和嗜堿性粒細胞上FcεR的活化有密切關(guān)系; IgE通過(guò)介導過(guò)敏反應抵抗病原體入侵并產(chǎn)生機體過(guò)敏癥狀. 高親和力IgE受體(FcεRⅠ)和低親和力IgE受體(CD23)發(fā)揮不同的作用, 阻斷IgE與其受體結合的傳導通路[82]治療過(guò)敏性疾病逐漸成為近年來(lái)研究熱點(diǎn). 因此, IgE成為腸道功能的守衛者是毋庸置疑, 同時(shí), IgE的免疫調節特性為臨床治療腸道寄生蟲(chóng)感染和食物過(guò)敏反應提供了新的治療方向.
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學(xué)科分類(lèi): 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)
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